ndustry news
獸藥知識 | 替米考星的藥理和在豬病中的應(yīng)用
閱讀次數(shù)：1569 發(fā)布時間：2023年06月03日
1、抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成
與其它的大環(huán)內(nèi)酯類藥物相同，替米考星主要通過抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成而起作用。通過與50S核糖體亞單位可逆性結(jié)合,抑制移位酶活性,影響核糖體的位移過程,阻礙肽鏈的延長和蛋白質(zhì)的合成,屬于生長期抑菌劑。當(dāng)藥物濃度為最小抑菌濃度的4倍以上時，替米考星具有殺菌作用。
2、與機體免疫系統(tǒng)協(xié)同作用
科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，替米考星可通過以下三種途徑與機體的自然免疫系統(tǒng)協(xié)同作用，強強聯(lián)合。(1) 在吞噬細(xì)胞中靶向聚集；（2）伴隨吞噬細(xì)胞向感染部位趨化性轉(zhuǎn)移；（3）替米考星從吞噬細(xì)胞中釋放后殺菌。
替米考星在體內(nèi)的生物學(xué)分布具有高度的靶向聚集性。研究發(fā)現(xiàn)：替米考星在肺臟中的濃度是血清中濃度的10倍以上，在嗜中性粒細(xì)胞中的濃度是血清中濃度的40倍以上;在巨噬細(xì)胞內(nèi)的濃度是細(xì)胞外濃度的50～75倍。Scorneaux 等學(xué)者發(fā)現(xiàn)體內(nèi)51％～85％的替米考星可靶向聚集于巨噬細(xì)胞的溶酶體中。也就是說，當(dāng)替米考星進(jìn)入體內(nèi)后，會迅速聚集于肺部，特別是肺部的巨噬細(xì)胞內(nèi)。替米考星的靶向聚集性可能與pH值有關(guān)，其分子結(jié)構(gòu)中有兩個堿性的氨基基團(tuán)，使其容易在酸性的巨噬細(xì)胞溶酶體中聚集。
聚集于肺泡巨噬細(xì)胞的替米考星可與巨噬細(xì)胞協(xié)同作用。在正常狀態(tài)下,肺泡巨噬細(xì)胞將細(xì)菌、支原體等吞噬后形成吞噬小體,然后與溶酶體融合，依靠溶酶體中的溶菌酶消滅病原體，但此機制常無法將全部病原殺滅。當(dāng)替米考星存在時，吞噬小體與溶酶體融合后，病原體將在溶菌酶與替米考星的抗菌性的“雙重所用”下被消滅，殺菌作用顯著增強。替米考星不但可在豬巨噬細(xì)胞內(nèi)聚集，還能在其內(nèi)維持一定的時間，體外研究表明，當(dāng)細(xì)胞外的替米考星已代謝完畢時，嗜中性粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞中的替米考星最少還能維持4小時。這也就意味著，在血清中的替米考星代謝完畢后，吞噬細(xì)胞內(nèi)仍可存在有效濃度的替米考星，并對病原菌起作用。這可能是替米考星抗菌后效應(yīng)的原因之一。Scorneaux等人還發(fā)現(xiàn)，替米考星還能增強巨噬細(xì)胞溶菌酶的產(chǎn)生量，從而增強巨噬細(xì)胞的殺菌能力。
此外，替米考星可能會影響病原體對細(xì)胞的黏附作用。Thacker等人證實，高濃度的替米考星（2ug/L）能夠抑制肺炎支原體對纖毛上皮細(xì)胞的粘附作用，但具體的機理尚未被完全清楚。
3、誘導(dǎo)嗜中性粒細(xì)胞凋亡與抗炎特性
目前已有多項研究表明：替米考星具有抗炎作用。體內(nèi)研究表明替米考星能夠誘導(dǎo)感染支原體的牛肺臟嗜中性粒細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而具有抗炎效應(yīng)。這種效應(yīng)與支氣管肺泡灌洗液中的促炎性因子B4(LTB4)的減少有關(guān)。體外試驗表明，無論是否有細(xì)菌的存在，替米考星都能誘導(dǎo)嗜中性粒細(xì)胞發(fā)生凋亡，在同樣的試驗條件下，其它抗生素如：青霉素、頭孢噻呋、土霉素等均無誘導(dǎo)嗜中性粒細(xì)胞凋亡的特性。另外一項研究發(fā)現(xiàn)[14]，替米考星也可以誘導(dǎo)感染傳染性胸膜肺炎的豬產(chǎn)生促進(jìn)細(xì)胞凋亡及抗炎的效果。圖2中大體描述了替米考星的此項特性，但其具體的作用機理有待進(jìn)一步的研究。
4、替米考星的抗菌后效應(yīng)
目前已有多項體外試驗研究發(fā)現(xiàn)：替米考星對巴氏桿菌、胸膜肺炎放線桿菌、鏈球菌等具有顯著的抗菌后效應(yīng)。且替米靠性考星的抗菌后效應(yīng)比泰樂菌素與阿普拉霉素要強，當(dāng)以8倍于MIC的替米考星作用于巴氏桿菌與胸膜肺炎放線桿菌時，替米考星的抗菌后效應(yīng)可長達(dá)8小時。
圖中替米考星誘導(dǎo)嗜中性粒細(xì)胞凋亡（程序性細(xì)胞死亡：PCD），減少嗜中性粒細(xì)胞壞亡所造成的組織破壞，具有抗炎特性。
圖中替米考星誘導(dǎo)嗜中性粒細(xì)胞凋亡（程序性細(xì)胞死亡：PCD），減少嗜中性粒細(xì)胞壞亡所造成的組織破壞，具有抗炎特性。
5、替米考星對藍(lán)耳病毒復(fù)制的影響
替米考星可靶向聚集于肺泡巨噬細(xì)胞，而肺泡巨噬細(xì)胞也是藍(lán)耳病毒的主要宿主細(xì)胞。多項研究表明：替米考星對藍(lán)耳病病毒的復(fù)制具有抑制作用。Yijun Du等人發(fā)現(xiàn)替米考星可抑制豬肺泡巨噬細(xì)胞中的1型與2型藍(lán)耳病毒復(fù)制。使1型藍(lán)耳病毒的復(fù)制降低為1/43,而2型藍(lán)耳病毒的復(fù)制降低為1/14,替米考星對1型藍(lán)耳病毒的作用更強。
Molitor等人發(fā)現(xiàn)：替米考星可劑量依賴性的抑制藍(lán)耳病毒的復(fù)制。替米考星單獨作用于藍(lán)耳病毒時，對藍(lán)耳病病毒的活性沒有任何影響，但肺泡巨噬細(xì)胞與替米考星先作用后，再接種藍(lán)耳病病毒時，藍(lán)耳病病毒的復(fù)制將被影響，且具有劑量依賴性。
研究還證實,當(dāng)豬繁殖與呼吸綜合征病毒和豬2型圓環(huán)病毒同時感染時能減少豬體內(nèi)巨噬細(xì)胞的數(shù)量,同時降低其免疫功能,而這時投給替米考星,則會協(xié)助巨噬細(xì)胞使其免疫功能接近正常。
上述體外試驗均證明：替米考星可能被用于藍(lán)耳病的預(yù)防或早期防控。
6、替米考星對繼發(fā)性肺炎的作用
(1)副豬嗜血桿菌病
目前多個國家將替米考星預(yù)混劑注冊用于副豬嗜血桿菌的防控與治療。2007年10月美國禮來公司的泰勇®（20％的磷酸鹽替米考星）在加拿大成功注冊用于副豬嗜血桿菌的控制，而至今依然是加拿大唯一一種被批準(zhǔn)用于副豬嗜血桿菌控制的飼料預(yù)混劑。
體外抑菌試驗證明：替米考星對副豬嗜血桿菌的最小抑菌濃度≤1 mg/mL,對中國本地分離的110株副豬嗜血桿菌100％敏感。MacInnes等人[23]對藍(lán)耳陽性穩(wěn)定的保育豬群（23～26日齡），人工氣霧感染5型副豬嗜血桿菌，攻毒8天后，未加藥組100％（25/25）出現(xiàn)典型副豬臨床癥狀或死亡，而攻毒前1周添加200g/T飼料替米考星組僅有48%（13/27）出現(xiàn)臨床癥狀，添加400g/T飼料替米考星組僅有15%（4/27）出現(xiàn)臨床癥狀，飼料中添加替米考星顯著降低了保育豬副豬嗜血桿菌的感染。
(2)傳染性胸膜肺炎
我國已經(jīng)注冊批準(zhǔn)將替米考星用于傳染性胸膜肺炎的防控。體外試驗證實：替米考星對胸膜肺炎放線桿菌的最小抑菌濃度為8 mg/mL，胸膜肺炎放線桿菌對替米考星敏感。G Hoflack等人對比了的替米考星（400 mg/kg 飼料，拌料使用）與長效土霉素（20 mg/kg體重，肌肉注射）在治療臨床發(fā)病的傳染性胸膜肺炎時的效果發(fā)現(xiàn)：與長效土霉素相比，替米考星組的新增病例顯著減少，豬只日增重與料肉比均有顯著的改善，治療效果優(yōu)于注射土霉素。G.S. Allison等人報道，對生長育肥豬全群使用300 mg/kg飼料的替米考星可凈化豬群的傳染性胸膜肺炎。但N. Fittipaldi等人發(fā)現(xiàn)，對傳染性胸膜肺炎陽性的豬群以400 mg/kg飼料的劑量連續(xù)添加替米考星（泰勇®）30天，可使扁桃體表面的沖洗液達(dá)到胸膜肺炎放線桿菌PCR檢測陰性，但無法確保扁桃體深層組織內(nèi)也是APPPCR檢測陰性。是否能夠使用替米考星作傳染性胸膜肺炎的全群凈化尚需要進(jìn)一步的研究。
(3)支原體肺炎
因肺炎支原體的分離培養(yǎng)較困難，關(guān)于替米考星對肺炎支原體的體外最小抑菌濃度的研究也相對較少。J. Vicca等人試驗，替米考星對肺炎支原體的最小抑菌濃度為0.25~0.5mg/L,其對臨床分離的21株肺炎支原體，僅1株表現(xiàn)為耐藥，而恩諾沙星對這21株肺炎支原體耐藥較嚴(yán)重，說明替米考星對肺炎支原體尚未出現(xiàn)耐藥性的擔(dān)憂。
(4)其它細(xì)菌性肺炎
體內(nèi)外的試驗表明：替米考星對巴氏桿菌的效果確實(MIC90≤ 6.25 μg/mL)，而對豬鏈球菌（MIC90>128 mg/ml）與敗血型沙門氏菌的效果不佳。Henk報道，替米考星對鏈球菌是否敏感性與鏈球菌的血清型相關(guān)。因而對于混發(fā)有豬鏈球菌或敗血型沙門氏菌的病例，在選用替米考星時需要謹(jǐn)慎或與其它敏感藥物配伍使用。
7、替米考星在藍(lán)耳病防控上的應(yīng)用
研究已表明替米考星在抑制藍(lán)耳病毒復(fù)制的同時并不會影響豬只針對藍(lán)耳病毒的抗體反應(yīng)。在藍(lán)耳病爆發(fā)后投喂替米考星，一方面可以防止繼發(fā)性細(xì)菌性肺炎，另一方面可以抑制藍(lán)耳病毒的復(fù)制，緩解臨床癥狀。目前已有很多篇關(guān)于替米考星用于后備母豬、懷孕母豬及保育仔豬進(jìn)行藍(lán)耳病防控的報道。
(1)在后備母豬藍(lán)耳病防控上的應(yīng)用
替米考星用于隔離檢疫階段的后備豬群，可降低PRRS病毒同群感染的風(fēng)險。丹麥學(xué)者Elvstroem等人報道[30]，丹麥某豬場對引進(jìn)的12周齡的藍(lán)耳病陰性的后備母豬在隔離檢疫欄全群同期自然感染PRRS病毒，并同時使用替米考星（泰勇®，美國禮來公司）200mg/kg飼料連續(xù)用藥7天，以控制臨床癥狀，但豬群同時建立對PRRS的免疫力。確保后備母豬在配種前藍(lán)耳呈陽性穩(wěn)定狀態(tài)。6個月后，該群所產(chǎn)仔豬具有藍(lán)耳病母源抗體，但不攜帶藍(lán)耳病毒。斷奶仔豬的死亡率降至1.8%,而平均日增重升至505g。
(2)在基礎(chǔ)母豬藍(lán)耳病防控上的應(yīng)用
在爆發(fā)藍(lán)耳病的母豬群，聯(lián)合使用藍(lán)耳病毒陽性血清注射與替米考星給藥的策略。加拿大獸醫(yī)學(xué)者M(jìn) Misener等人報道，在一個1690頭母豬的豬場爆發(fā)藍(lán)耳病后，母豬群按照10 mg/kg體重連續(xù)使用替米考星14天，給藥4天后，用1:50稀釋的藍(lán)耳病毒陽性血清注射感染。結(jié)果表明，未干預(yù)組母豬流產(chǎn)率為33.5%,死亡率10.9%；而干預(yù)組流產(chǎn)率為4.8%，死亡率為0.5%。此方案的投入產(chǎn)出比為1:4.4。
(3) 在保育豬藍(lán)耳病防控上的應(yīng)用
替米考星對爆發(fā)藍(lán)耳病的保育豬的治療與干預(yù)效果也得到了實踐證實。Molitor等人發(fā)現(xiàn)飼料中添加400mg/kg的替米考星可改善藍(lán)耳病所致的保育豬的淋巴結(jié)腫大、肺脹損傷及病毒血癥等。美國學(xué)者David等人利用400mg/kg的替米考星拌料治療人工感染藍(lán)耳病的保育豬，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與未給藥感染組相比，給藥感染組的肺組織與血清樣本的病毒陽性率較低，血清中病毒的滴度也顯著的降低（P<0.05），臨床癥狀與體增重均有所改善。
從2004～2008年, Zvonimir等人對加拿大規(guī)模化豬場藍(lán)耳病爆發(fā)后所采取的防控策略進(jìn)行了統(tǒng)計分析：a.對發(fā)病個體或豬群進(jìn)行治療以減緩臨床癥狀，使藍(lán)耳病在豬群自然發(fā)展并轉(zhuǎn)歸(占28%)；b.采用商品化疫苗對全群進(jìn)行緊急免疫(占8%)或利用康復(fù)豬只的自然野毒對母豬群進(jìn)行同群感染(占24%)；c.在藍(lán)耳病爆發(fā)后立即利用替米考星（美國禮來公司,泰勇®預(yù)混劑）全群給藥四周，同時采用(占12%)或不采用(占28%)藍(lán)耳病毒進(jìn)行全群感染。由此可知,在加拿大藍(lán)耳病爆發(fā)時,有40%豬場會采用替米考星進(jìn)行干預(yù)。此外, Zvonimir等人還從2004年～2010年間對這三種藍(lán)耳病爆發(fā)時的干預(yù)措施作了為期6年的經(jīng)濟效益分析。結(jié)果表明：與未采取任何干預(yù)措施的豬場相比，使用藍(lán)耳病毒全群同期感染的豬場平均每頭母豬的收益多20加元。而在藍(lán)耳病爆發(fā)后立即向妊娠母豬飼料中添加替米考星（泰勇®預(yù)混劑）的豬場每頭母豬平均收益多55加元。說明在藍(lán)耳病爆發(fā)時，利用替米考星干預(yù)方案是高投入高產(chǎn)出的。
8、總結(jié)
因替米考星對呼吸系統(tǒng)的多種病原具有良好的效果，其已經(jīng)廣泛的應(yīng)用于豬呼吸系統(tǒng)綜合征（PRDC）的防控，但在現(xiàn)場使用時也存在一些誤區(qū)。首先，替米考星對呼吸系統(tǒng)的大部分病原菌是敏感的，但其也不是萬能的，如：其對沙門氏菌、鏈球菌的效果相對較弱，良好的防控效果建立在正確的診斷之上，選擇正確的藥物進(jìn)行配伍使用；其次，農(nóng)業(yè)部注冊的替米考星的使用劑量為200～400mg/kg飼料，連續(xù)使用7～14天。但很多規(guī)模化豬場正在低劑量（比如：50mg/kg或100mg/kg飼料）使用替米考星用于疫病的防控，會促進(jìn)替米考星耐藥性的產(chǎn)生；再次，替米考星的注射劑對豬只具有潛在的腎毒性，但我國目前很多豬場正在使用替米考星注射液。最后，替米考星的適口性問題。目前國內(nèi)外已有多家替米考星制劑上市，但絕大多數(shù)為粉劑，苦味過重，無法按藥典上推薦劑量（200～400g/噸飼料，按照替米考星有效物質(zhì)計算）使用，嚴(yán)重影響豬只的采食量。
新華星二維碼